Dave Mustaine est né le 13 septembre 1961 à La Mesa (Californie, états-Unis) de parents d'origine française. D'abord guitariste du groupe Panic, il rejoint Metallica fin 81 au poste de guitariste soliste après avoir répondu à une petite annonce du magazine The Recycler. Il participe à la composition de plusieurs morceaux et l'enregistrement de plusieurs démos. Mais à cause de ses conflits avec les autres membres, de sa forte personnalité et de sa consommation excessive de drogues dont il fait aussi la revente, il s'en trouve évincé en avril 83 peu de temps avant la sortie de leur premier album Kill 'Em All.
La même année, il fonde (avec David Ellefson) Megadeth, son propre groupe de thrash metal dont il devient le chanteur, guitariste soliste et rythmique, et principal compositeur. Le groupe publie son premier album Killing Is My Business... and Business Is Good! en 1985. Parmi les chansons de ce premier essai, on note Mechanix, version accélérée de la demo écrite entièrement par Mustaine lorsqu'il jouait encore avec Metallica. Mais c'est réellement à partir de 1986, et la sortie de Peace Sells... but Who's Buying? que le groupe va acquérir une notoriété sur la scène rock internationale. Avec le succès grandissant du groupe, s'ensuivent aussi des problèmes de drogue qui lui valent plusieurs cures de désintoxication.
En 1991, il épouse Pamela Anne Casselberry. Ils ont leur premier fils Justis, le 11 février 1992 et leur fille Electra en 1998.
Parallèlement à son engagement principal dans Megadeth, il travaille avec d'autres musiciens et en 1996 se lance dans un projet solo intitulé MD.45 avec Lee Ving au chant. Leur seul album The Craving, plus teinté d'influences punk-rock, sort en décembre et ne remporte pas le succès escompté et le groupe cessera toute activité par la suite.
Début 2002, il annonce dans un communiqué de presse qu'il souffre d'une blessure au nerf radial du bras gauche qui le laisse incapable de jouer de la guitare et préfère arrêter le groupe (il expliquera également que l'entente avec ses partenaires était devenue médiocre, notamment vis-à-vis du membre fondateur David Ellefson). Au terme de sa rééducation, il revient guéri en mai 2003 et s'attaque aux remixage et remasterisation de 8 de ses disques.
Il commence également la réalisation d'un nouvel album, initialement prévu pour être un album d'adieu. À la suite de la demande de sa maison de disques de sortir encore un album sous le nom de Megadeth (le contrat de Megadeth n'étant pas encore terminé), Dave Mustaine utilisera les nouvelles chansons en cours de création pour publier ce qui devait être l'ultime album du groupe. Enregistré avec des musiciens de studio, l'album sort en septembre 2004 sous le nom de The System Has Failed avec Chris Poland à la guitare, Jimmy Sloas à la basse et Vinnie Colaiuta à la batterie. Une tournée suit, avec un tout nouveau line up composé de Dave Mustaine, James McDonough (ex-Iced Earth), Glen et Shawn Drover (ex-Eidolon) à la guitare et à la batterie. À la suite de cette tournée, Dave décide de poursuivre sa carrière avec le groupe et d'enregistrer à nouveau des albums. Le dernier album du groupe est Super Collider sorti en juin 2013.
En 2014, Dave doit renoncer à plusieurs évènements (notamment en raison de complications d'une opération aux cervicales) et le batteur Shawn Drover et le guitariste Chris Broderick sont arrêtés par la police de San Diego. De plus, le corps de sa belle-mère Sally Estabrook, âgée de 76 ans et atteinte de la maladie d'Alzheimer, a été retrouvé le 26 novembre 2014 alors qu'elle avait été porté disparue depuis le 04 octobre d'un terrain de camping de Californie pendant que son mari était sous la douche. En juin 2019, le chanteur/musicien révèle sur sa page facebook, qu'il est atteint d'un cancer de la gorge.
Source